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缺血性中風（IS）是由大腦缺氧和血液供應不足引起的，是全球死亡和嚴重長期殘疾的主要原因。目前，有效時間窗口內(nèi)的溶栓已被認為是臨床IS治療的金標準，不幸的是，溶栓后會突然發(fā)生氧化應激，導致有毒的活性氧和氮物質（RONS）的釋放，從而惡化繼發(fā)性缺血再灌注（I/R）腦損傷，使近40%的幸存者致殘，值得注意的是，作為氧化應激的一種獨特成分，過氧亞硝酸鹽（ONOO-）與其他RONS相比顯示出超高的毒性，因為其對脂質、線粒體和DNA的破壞性硝化損傷。此外，損傷區(qū)ONOO−的微環(huán)境濃度與IS后的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性呈正相關。由此可見，副產(chǎn)物（尤其是ONOO-）對IS的治療有負面影響。因此，如何充分利用和消耗ONOO-是至關重要的臨床因素。

近日，來自深圳第二人民醫(yī)院的張麗蘋老師課題組在國際知名期刊《Applied Materials & Interfaces》上發(fā)表了題為“Near-Infrared Afterglow ONOO−?Triggered Nanoparticles for Real-Time Monitoring and Treatment of Early Ischemic Stroke”的文章,首次報道了一種通過NIR余輝開啟和激活，并用于IS協(xié)同治療的前體藥物。

圖.(A)BDP-4/Cur-CL NP的制造、藥物釋放和近紅外余輝發(fā)光的示意圖。（B）分子結構轉換協(xié)議。（C）用于IS的BDP-4/Cur-CL NPs示意圖。
 

作者設計了由BDP-4和Cur-CL單元組成的ONOO−激活的近紅外余輝圖像引導納米顆粒（命名為BDP-4/Cur-CL NPs）。該系統(tǒng)可以特異性和敏感性地評估內(nèi)源性ONOO-水平，以揭示I/R腦損傷的進展，并動態(tài)監(jiān)測姜黃素的釋放，以進行安全的IS治療。BDP-4/Cur-CL NPs表現(xiàn)出明亮的NIR余輝發(fā)光（*大增加732倍）、高靈敏度（檢測極限，LOD=82.67nM）、高能量轉移效率（94.6%）、深層組織穿透（20mm）以及突出的抗凋亡和抗炎作用。通過使用這種復雜的設計，BDP-4/Cur-CL NPs在小鼠體內(nèi)I/R腦損傷的發(fā)生和發(fā)展過程中激活NIR余輝信號并提供三重功能:（i）準確區(qū)分i/R損傷和正常區(qū)域；（ii）內(nèi)源性的實時報告病變區(qū)域的ONOO−水平；（iii）動態(tài)姜黃素釋放狀態(tài)的監(jiān)測。此外BDP-4/Cur-CL NPs有效降低細胞凋亡，增強存活率，減輕神經(jīng)炎癥，減少梗死體積和增強的卒中結果。

成功通過化學修飾來調(diào)節(jié)BODIPY的光物理性質和產(chǎn)生1O2的能力，從而優(yōu)化其發(fā)光性能。由于BDP-4具有亮近紅外熒光發(fā)射，高的熒光量子產(chǎn)率，良好的1O2生成能力，為實現(xiàn)AIE長余輝在腦卒中的廣泛應用奠定了良好基礎。

（二）化學發(fā)光性質有機分子的制備及光物理性質研究

通過引入具有特異性ONOO−響應基元，實現(xiàn)對化學發(fā)光型探針的發(fā)光強度、發(fā)射波長、發(fā)光效率、發(fā)光時間和特異性響應性質的調(diào)控。之后，將其與姜黃素通過可響應性斷裂的化學鍵連接，設計合成出新穎的對ONOO−具有特異性選擇性啟亮功能的化學發(fā)光探針分子BDP-4/Cur-CL。在沒有ONOO-的情況下，余輝信號和姜黃素的釋放不會發(fā)生，但在ONOO−刺激下，亮度高達732倍，姜黃素的釋放率到達86%。BDP-4/Cur-CL NP表現(xiàn)出明亮的近紅外余輝發(fā)光（697nm）、極好的靈敏度（LOD=82.67nM）、高能量轉移效率（94.6%）、深組織穿透（20mm），有望為在腦卒中精準診療提供新材料和新思路。

（三）長余輝圖像引導納米粒子修復細胞的氧化應激損

通乳鐵蛋白和姜黃素修飾化學發(fā)光分子BDP-4/Cur-CL NPs實現(xiàn)對OGD/R處理HT22細胞高效清除自由基的同時，促進抗炎因子的表達, 減少氧化應激的產(chǎn)生，實現(xiàn)協(xié)同聯(lián)動，提高神經(jīng)元修復效果。

（四）長余輝圖像引導納米粒子對小鼠缺血再灌注模型的診療評價

綜上，文章成功構建了ONOO-激活的具有IS早期診斷、實時報告、藥物追蹤和治療功能的BDP-4/Cur-CL NPs，并在體內(nèi)實驗中獲得的激活的近紅外余輝信號具有三個功能:(i)即時準確區(qū)分損傷和正常區(qū)域，用于IS早期內(nèi)源性ONOO−檢測;(ii)實時報告病變區(qū)域內(nèi)源性ONOO-水平，監(jiān)測IS的進化機制;(三)動態(tài)監(jiān)測姜黃素的釋放狀態(tài)。所釋放的姜黃素類藥物能有效減少MCAO腦卒中小鼠的凋亡，提高存活率，減輕神經(jīng)炎癥，減少腦組織損失，改善認知能力。文章為基于近紅外余輝的腦卒中治療藥物的開發(fā)提供了新的契機。

文章DOI：https://doi.org/10.1021/acsami.3c08033

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本文中近紅外余輝發(fā)光測試使用卓立漢光公司的OmniFluo990穩(wěn)態(tài)瞬態(tài)熒光光譜儀完成。OmniFluo990為模塊化搭建結構，通過搭配不同的光源、檢測器和各類附件，為紫外/可見/近紅外發(fā)光測試提供綜合解決方案，也為疾病的早期診療和藥物研發(fā)提供有利工具。。